Rodun kotimaa on Espanja. Varhaisimmat merkinnät rodusta löytyvät niinkin kaukaa kuin 1300 –luvulta, jolloin Aragonian kuninkaalla Ramino I El Monjellalla oli muutamia musta-valkeita koiria joita kutsuttiin pyreneittenmastiffeiksi. Pyreneittenmastiffi on hyvin vanha rotu, joka polveutuu molossi tyyppisistä koirista, joita Foinikialaiset toivat mukanaan Espanjaan kauppamatkoillaan n. 300 e.K.r. Läheisimpinä sukulaisina pidetään vaaleita vuoristokoirarotuja. Näitä siitä huolimatta, että espanjanmastiffi ja pyreneittenmastiffi ovat rakenteeltaan toisiaan muistuttavia. Pyreneittenkoiraa puolestaan pidetään hienostuneena jalostustuotteena pyreneittenmastiffista ja nämä rodut erosivat toisistaan Ranskan Ludvig XIV, aurinkokuninkaan aikana, jolloin pyreneittenmastiffi säilyi tarpeellisena työkoirana.

Pyreneittenmastiffia tavataan usein sanoa paimenkoiraksi. Se on nimittäin sitäkin, mutta tärkeämpi tehtävä on ollut karjan suojelukoiranana toimiminen. Koirien hännät ja korvat typistettiin, jotta ne eivät repeytyisi kamppailuissa susien ja karhujen kanssa. Typistys on nyttemmin kielletty ja koirat saavat pitää pitkän häntänsä ja luppakorvansa. Tämän vuosituhannen alkupuolella oli näitten koirien omistaminen luvanvaraista – yksi pyreneittenmastiffi kahtasataa lammasta kohti. Viholliset, joilta nämä koirat suojattejaan varjelivat olivat pyreneittenvuoriston sudet ja karhut. Kun sudet loppuivat vuoristosta ja lisäksi tulivat Espanjan sisällissodan ankeat ajat, katosivat pyreneittenvuoriston jättimäiset susitaistelijat lähes kokonaan. Aivan viime hetkillä espanjalaiset koirankasvattajat saivat rodun rippeet pelastetuksi uuden kannan alkuun.